【导读】基因组测序研究结果表明，多种实体瘤（例如胃癌、食管癌、结直肠癌、胆道癌、肺癌、膀胱癌、妇科恶性肿瘤等）中均存在人表皮生长因子受体2（HER2）的改变，包括蛋白过表达、基因扩增和基因突变。但其中一些HER2阳性瘤种的治疗选择仍很局限，临床治疗需求亟待满足。抗HER2单抗在HER2阳性乳腺癌治疗领域取得的巨大成功，令研究者也期望能将同样的成功复制到其他瘤种，因此开展了大量相关基础和临床研究。 很多尚未在中国获批上市的药物提示我们，除疗效以外，药物的可及性同样重要。由三生国健药业（上海）股份有限公司研发的中国首个自主原研、生产工艺优化、Fc段修饰、经多维度关键质量属性评价证实与曲妥珠单抗具有同样抗HER2效果、体外研究证实具有更强抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应（ADCC）的创新抗HER2单抗——伊尼妥单抗（Inetetamab），其在HER2阳性晚期乳腺癌中已显示出确切的疗效，加之其作为国产原研创新药的良好可及性优势，有望于能在多瘤种的泛HER2治疗中有更加出色的表现。本期将您共同聚焦肺癌、膀胱癌、妇科恶性肿瘤等几个瘤种的抗HER2治疗情况。 无论男性还是女性，肺癌都是癌症死亡的主要原因，约占全球所有癌症死亡的五分之一。80%~85%的肺癌为非小细胞肺癌（NSCLC）。NSCLC中，HER2改变包括HER2蛋白过表达（占6%~35%）、HER2基因扩增（占20%左右）及HER2基因突变（占1%~2%）三种形式。长期以来，HER2阳性NSCLC的抗HER2治疗有效药物选择都十分有限。 以美国国立综合癌症网络（NCCN）指南目前唯一推荐的NSCLC的HER2突变靶向药物T-DM1为例，T-DM1在一项临床试验中显示出43%的部分缓解率，但在相同患者人群的另一项临床试验中有效率仅为14.3%，这显然并不符合大家对靶向药物疗效的期待。更重要的是，T-DM1虽已在中国上市，但由于价格昂贵，对中国的HER2突变NSCLC患者而言，可及性有限。阿法替尼是表皮生长因子受体（EGFR）和HER2双重抑制剂。在实际临床实践中，对携带HER2突变、多线治疗失败后的肺癌患者，临床医生会尝试使用阿法替尼进行治疗，但疗效并不确切。 HER2基因突变存在于1%~2%的肺腺癌中。2016年2月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会刊《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）杂志发表了一篇来自欧洲七国的多中心回顾性研究数据[Annals Oncology，2016，27(2):281-286]。研究者对纳入的101例HER2基因突变肺腺癌患者，根据治疗方案分类统计了各组的疗效结果（表），可见曲妥珠单抗联合化疗组的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均更优。该文的研究者认为，该研究数据显示了化疗作为全身治疗的基础地位，且提示了抗HER2单抗联合传统化疗或可使患者更多获益。尽管这是一项回顾性研究，却仍获得了国际权威期刊认可，因为高质量的真实世界研究往往能为精准治疗探索方向提供重要启示。如同此项研究结论，不仅为抗HER2治疗药物未来的随机对照试验（RCT）设计找准了思路，也为既往结果不理想的临床试验分析了可供参考的原因，有重要价值。 此后，NCCN指南（2017年第3版）中明确推荐了对NSCLC进行包括HER2在内的基因检测，并提示了相关用药信息。 此外，早在2004年，一项研究曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂治疗晚期NSCLC的Ⅲ 期临床试验结果就提示，HER2阳性3+亚型可从抗HER2单抗治疗中获益[J Clin Oncol，2004，22(7):1180-1187]。 由此，我们可以初步推测和展望，作为与曲妥珠单抗具有同样抗HER2效果、体外研究证实具有更强ADCC的伊尼妥单抗，有可能如同上述研究结果所显示的，对HER2阳性NSCLC有效发挥抗肿瘤作用。更重要的是，作为国产原研创新药物，伊尼妥单抗更优的可及性有望为更多国内患者同胞及时、切实带来更多获益。 晚期膀胱癌的药物治疗，几乎一度沉寂了三十年，近年来终于出现了快速发展，尤以靶向治疗和免疫治疗最为突出。在精准医疗时代，从分子水平进行研究，对于选择最可能让患者获益的治疗方式尤为关键。随着基因组研究的深入，许多较有前景的尿路上皮癌靶点被发现，包括HER2、EGFR、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等。 关于HER2在膀胱癌中的突变率，既往一项来自475份膀胱癌样本的分析报告显示，12.4%存在HER2过表达。膀胱癌分为非肌层浸润性（NMIBC，Ta~T1期，约占80%）和肌层浸润性（MIBC，T2~T4期，约占20%）。其中MIBC远处转移率较高，甚至在接受根治术和全身化疗后亦如此。多项研究结果表明，HER2表达提示MIBC预后不良。 在HER2阳性膀胱癌细胞系的临床前模型实验中，曲妥珠单抗就已显示出一定的抗肿瘤活性。一项单臂Ⅱ 期临床试验评估了曲妥珠单抗+卡铂+吉西他滨+紫杉醇方案治疗HER2过表达晚期尿路上皮癌患者的疗效，其ORR高达70%（31/44，其中完全缓解5例、部分缓解26例），中位总生存期（OS）为14.1个月。 尽管目前抗HER2单抗在膀胱癌治疗中的研究数据较有限，但目前的研究数据已经提示HER2是膀胱癌的有效治疗靶点；同时抗HER2单抗也已在一些研究中表现出良好的抗肿瘤活性，且联合化疗可达到较为可观的有效率。对于既往二三十年进展都极为有限的膀胱癌系统治疗而言，每一个有效靶点的发现都极为重要，以HER2为例，其在膀胱癌中的突变率并不低，利用好了抗HER2治疗这把利刃，就意味着有望改变HER2阳性这部分膀胱癌患者的生存结局。 子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，亦可见HER2扩增或蛋白过表达，尤其是在Ⅱ型子宫内膜癌中的子宫浆液性癌更常见，占12%～15%。子宫浆液性癌占子宫内膜癌死亡率的40%，HER2已成为其诊断与治疗的重要靶点。目前NCCN指南推荐曲妥珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于HER2阳性晚期和复发性子宫浆液性癌的治疗。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会（2020 ASCO）壁报中展示了一项多中心、回顾性队列研究，173例Ⅰ期子宫浆液性癌患者中，25%为HER2阳性。研究结果显示，HER2阳性与淋巴脉管浸润显著有关（P=0.003）。研究者认为，HER2与早期子宫浆液性癌患者生存结局显著相关，HER2过表达可作为其预后标志物。 卵巢癌是5年生存率最低（仅为45.6%）、病死率最高的妇科恶性肿瘤。近年来，随着卵巢癌发病机制研究的逐步深入，其分子靶向治疗也在不断取得新的进展。2019年美国妇科肿瘤学会（SGO）年会（2019 SGO）中报告了一项PARP抑制剂联合抗HER2的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）用于HER2阳性卵巢癌的临床前研究数据。既往在乳腺癌的模型研究中已证实，无论BRCA状态如何，HER2高表达均会使乳腺癌对PARP抑制剂敏感。此项卵巢癌的临床前研究中，PARP抑制剂和抗HER2的TKI分别单药使用时，均能有效抑制原发性卵巢癌细胞系生长；且在HER2阳性卵巢癌细胞系中，抗HER2的TKI相比PARP抑制剂，抑癌活性更强。在动物模型实验中，与对照组、PARP抑制剂单药组及抗HER2的TKI单药组相比，PARP抑制剂联合抗HER2的TKI组OS显著延长，无明显不良反应。研究者认为，根据该研究结果，PARP抑制剂联合抗HER2治疗可能是对化疗耐药的HER2阳性、同源重组修复缺陷（HRD）阳性、BRCA野生型卵巢癌患者治疗的一种新选择，两者有良好协同作用。虽然只是一项临床前研究，但足以提示我们HER2是卵巢癌治疗的有效靶点，选择合适的联合方案将有望显著提升疗效、改善预后。 很多预后极差的恶性肿瘤或许只是因为我们对其认识尚浅，“不怕肿瘤恶，只是怕无懈可击”。一旦发现了有望“下手”的缺口，我们就离成功近了一大步。尽管目前卵巢癌抗HER2治疗的临床研究进展有限，但相信在基于寻找不同生物标志物的前提下，仍有极大的探索空间。 综上，HER2阳性在NSCLC中占比不小，NCCN目前唯一推荐的药物在我国可及性差、且在不同临床试验中有效率高低悬殊；抗HER2的TKI药物在真实世界临床实践后线治疗中的尝试疗效并不确切。早在2004年的Ⅲ 期临床试验，近在2016年的欧洲七国多中心高质量回顾性分析都反映了抗HER2单抗联合化疗在HER2阳性NSCLC中的有效性。膀胱癌系统治疗进展步履维艰，每一点可能有效的“星星之火”都值得深入挖掘，HER2阳性比例不小，临床前研究、Ⅱ期临床试验都已显示出抗HER2单抗的抗肿瘤活性，联合化疗方案的ORR甚至高达70%。利用好了抗HER2治疗这把利刃，或许意味着改写膀胱癌的治疗格局。子宫浆液性癌抗HER2治疗已获NCCN指南推荐，2020 ASCO中再添新证。卵巢癌领域抗HER2治疗虽证据有限，但2019 SGO中充分的临床前研究数据提示抗HER2治疗与PARP抑制剂强强联合或可相得益彰、如虎添翼。 伊尼妥单抗有确切的优化结构，有良好的抗HER2效果，有更强的ADCC，在乳腺癌领域有研究数据，作为国产原研药更有良好的可及性，我们期待伊尼妥单抗未来能在更多HER2阳性瘤种治疗中大放异彩，有望为国人带来更多福祉，为生命送去更多福荫！
HER2阳性NSCLC靶向治疗亟待更高可及性，国药有望带来突破
抗HER2治疗有望改变HER2阳性膀胱癌患者生存结局
HER2有望成为恶性妇科肿瘤的有效靶点